Aufgrund der verstärkten Bildung toxischer Metaboliten (NAPQI) besteht in dieser Kombination ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität. Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol selbst können hepatotoxisch wirken, sodass additive pharmakodynamische Effekte nicht auszuschliessen sind. Der Hersteller von Isoniazid rät von der Kombination mit Paracetamol ab.