Phenytoin erhöht die Verstoffwechselungsrate von Paracetamol um mehr als 40%. Die Halbwertszeit verringert sich gleichzeitig um 25%. Aufgrund der verstärkten Bildung toxischer Metaboliten (NAPQI) besteht in dieser Kombination ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität. Zusätzlich kann die analgetische Wirkdauer verringert werden.